近日，一篇發(fā)表于Nature metabolism期刊的文章，為這顆仙草找到了新的“就業(yè)方向”——抗動(dòng)脈粥樣硬化。不過，更準(zhǔn)確來說，是靈芝雜萜衍生物（GMD）。
中國(guó)科學(xué)院微生物研究所的劉雙江、劉宏偉和他們的同事們發(fā)現(xiàn)， GMD通過調(diào)節(jié)腸道菌群及其代謝活性，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用。其中，糞副擬桿菌是介導(dǎo)GMD相關(guān)獲益的關(guān)鍵腸菌，能夠促進(jìn)腸道支鏈氨基酸的分解代謝、抑制mTORC1信號(hào)通路的過度激活。如果直接給小鼠口服糞副擬桿菌，也可獲得抗動(dòng)脈粥樣硬化效果[2]。
動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制與慢性炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)改變、血脂異常有關(guān)，肥胖、吸煙、糖尿病、高血壓、腸道菌群失調(diào)、睡眠障礙、缺乏運(yùn)動(dòng)、環(huán)境壓力和家族史都屬于動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的危險(xiǎn)因素。因此，當(dāng)前動(dòng)脈粥樣硬化的臨床治療策略，主要為服用降脂或降糖藥物、保持健康生活方式以及使用抗炎藥物[2]。
隨著對(duì)人體內(nèi)微生物組的不斷深入挖掘，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)腸道菌群與動(dòng)脈粥樣硬化以及CVD之間具有的潛在相互作用，瞄準(zhǔn)腸道菌群以攻克動(dòng)脈粥樣硬化便成為新的計(jì)策。
而此次的主角——GMD，本質(zhì)是一種強(qiáng)大的α-葡萄糖苷酶抑制劑，已被證明可以延緩腸道中碳水化合物的分解，從而調(diào)節(jié)腸道菌群結(jié)構(gòu)。劉雙江、劉宏偉等人在之前的研究中表明，GMD能夠通過調(diào)節(jié)肥胖小鼠的腸道菌群，來有效改善其胰島素抵抗、肥胖、高血糖、高血脂等代謝綜合癥[3,4]。
于是，劉雙江、劉宏偉等人猜想，在應(yīng)對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化這方面，GMD是否也可以借著腸道微生物群的力，來發(fā)揮點(diǎn)兒出人意料的作用。
他們首先在高脂飲食（HFD）喂養(yǎng)的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠（Apoe?/?）中，觀察并比較GMD和降脂藥阿伐他汀的治療效果。
結(jié)果顯示，治療結(jié)束時(shí)，與未經(jīng)任何治療的對(duì)照組相比，每天口服GMD（10mg/kg）的小鼠血脂得到改善，而且血液中的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)因子，如氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）及其產(chǎn)物丙二醛（MDA）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、脂多糖（LPS）的水平均顯著下降（分別降低34%、32%、27%、39%），血液中TNF-α和IL-1β水平也顯著降低。相比之下，阿伐他汀（10mg/kg）對(duì)ox-LDL、MDA、hs-CRP、LPS、TNF-α和IL-1β的影響則較小。
另外，GMD可以使小鼠主動(dòng)脈處的病變總面積減少41％，斑塊內(nèi)壞死核負(fù)荷減少、膠原蛋白含量增加，并且緩解高脂飲食下的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠體重增加以及肝臟脂肪變性。
這些說明，GMD口服治療具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的潛力。
經(jīng)對(duì)比發(fā)現(xiàn)，GMD的抗動(dòng)脈粥樣硬化效果還不錯(cuò)（GMDL：低濃度GMD，5mg/kg；GMDH：高濃度GMD：10 mg/kg）
隨后，研究者們對(duì)這些小鼠的腸道菌群進(jìn)行一系列分析，試圖挖掘GMD抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制。結(jié)果顯示，與對(duì)照組小鼠相比，口服GMD的小鼠腸道內(nèi)糞副擬桿菌屬（P. merdae）豐度竟提高420倍，并且檢測(cè)到血液中支鏈氨基酸（BCAAs）水平顯著降低。
對(duì)照組與GMD組差異較大的幾種腸道菌群
而通過對(duì)兩項(xiàng)分別來自中國(guó)和歐洲的CVD患者隊(duì)列研究[5,6]結(jié)果進(jìn)行分析，研究者們發(fā)現(xiàn)，CVD患者的糞副擬桿菌豐度遠(yuǎn)低于健康對(duì)照組，且血液BCAAs水平顯著更高。如此來看，糞副擬桿菌或許是GMD抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制中至關(guān)重要的一環(huán)。
為了搞清楚這背后到底有哪些門道，研究者們干脆直接給小鼠口服糞副擬桿菌，看看這種位于腸道里的細(xì)菌究竟會(huì)對(duì)血管里邊發(fā)生的事兒有什么影響。
結(jié)果顯示，高脂飲食的動(dòng)脈粥樣硬化小鼠在口服糞副擬桿菌治療4周之后，與未經(jīng)治療的對(duì)照組小鼠相比，可以檢測(cè)到其糞便內(nèi)糞副擬桿菌豐度顯著提升（0.18% vs 0.026%）。
從治療效果上看，與GMD治療效果相似，直接口服糞副擬桿菌的小鼠體重降低27%，血液中總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總甘油三酯（T-TG）水平分別降低22%、19%、46%。
小鼠吃了糞副擬桿菌，血脂和體重都降了（KPM：失活的糞副擬桿菌；PM：糞副擬桿菌）
另外，口服糞副擬桿菌的小鼠主動(dòng)脈根部病變面積減少24％，斑塊區(qū)域的脂肪沉積減少63％，壞死核心面積減少59％，斑塊膠原蛋白水平提高54％，那些血液中的動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)因子水平也顯著降低。
小鼠吃了糞副擬桿菌，病變改善
研究者們還用抗生素將小鼠的腸菌先“歸零”，然后再投喂糞副擬桿菌，以排除其它菌群的影響。結(jié)果再次證實(shí)，這種菌群確實(shí)能夠緩解動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的癥狀。
從機(jī)制上看，GMD和糞副擬桿菌的抗動(dòng)脈粥樣硬化效果與前面提到的BCAAs有關(guān)。
已有研究表明，血液中BCAAs水平升高與胰島素抵抗呈正相關(guān)，通過限制飲食來減少攝入可改善肥胖和胰島素敏感性。另外，BCAAs可激活mTORC1途徑，加劇內(nèi)皮細(xì)胞的炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)[2]。
在這里，研究者們發(fā)現(xiàn)，糞副擬桿菌可促進(jìn)小鼠腸道內(nèi)BCAAs的分解代謝，從而降低血液中BCAAs水平，改善動(dòng)脈粥樣硬化小鼠的高血糖和胰島素抵抗癥狀，并抑制斑塊巨噬細(xì)胞中mTORC1信號(hào)通路的過度激活，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。
糞副擬桿菌能夠調(diào)節(jié)BCAAs水平、抑制mTORC1信號(hào)通路激活，從而保護(hù)心血管。而GMD能夠顯著提高糞副擬桿菌的豐度[7]
總體來說，劉雙江、劉宏偉和他們的同事們發(fā)現(xiàn)，GMD這種靈芝雜萜衍生物或可用于臨床上預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展以及相關(guān)并發(fā)癥，并找到了在這場(chǎng)心血管保衛(wèi)戰(zhàn)中起到關(guān)鍵作用的腸菌，糞副擬桿菌。
這項(xiàng)研究再次提醒我們，腸道菌群與心血管健康之間存在緊密關(guān)聯(lián)。揪出特定菌群及其相關(guān)代謝物，或許是治療動(dòng)脈粥樣硬化及其相關(guān)心血管并發(fā)癥的有效策略。
參考文獻(xiàn)：
[1]Chan SW, Tomlinson B, Chan P, Lam CWK. The beneficial effects of Ganoderma lucidum on cardiovascular and metabolic disease risk. Pharm Biol. 2021 Dec;59(1):1161-1171. doi: 10.1080/13880209.2021.1969413.
[2]https://www.nature.com/articles/s42255-022-00649-y
[3]Wang, K. et al. Structural modification of natural product ganomycin I leading to discovery of a α-glucosidase and HMG-CoA reductase dual inhibitor improving obesity and metabolic dysfunction in vivo. J. Med. Chem. 61, 3609–3625 (2018).
[4]Qiao, S. S. et al. Activation of a specific gut Bacteroides–folate–liver axis benefits for the lleviation of nonalcoholic hepatic steatosis. Cell Rep. 32, 108005 (2020).
[5]Jie, Z. et al. The gut microbiome in atherosclerotic cardiovascular disease. Nat. Commun. 8, 845 (2017).
[6]Fromentin, S. et al. Microbiome and metabolome features of the cardiometabolic disease spectrum. Nat. Med. 28, 303–314 (2022).
[7]https://www.nature.com/articles/s42255-022-00648-z
