腸道微生物組是人體“第二基因組”，其編碼的基因及產(chǎn)物在人體生長(zhǎng)、發(fā)育，免疫、代謝穩(wěn)態(tài)維持過(guò)程中發(fā)揮重要作用。腸道微生物數(shù)量巨大，物種多樣性豐富，包括有益菌和有害菌。如何快速準(zhǔn)確的找到腸道菌群中參與人體調(diào)節(jié)的關(guān)鍵“先生”并闡明其作用機(jī)制，是腸道微生物組研究的前沿科學(xué)問(wèn)題。
中國(guó)科學(xué)院微生物研究所劉宏偉研究員團(tuán)隊(duì)與劉雙江研究員團(tuán)隊(duì)緊密合作，提出挖掘關(guān)鍵、核心腸道微生物的新策略。采用益生元、難吸收藥物等外源分子（Outsidedisturbance factors）干預(yù)機(jī)體，擾動(dòng)腸道菌群結(jié)構(gòu)和組成，尋找豐度顯著變化OTU，將其定義為內(nèi)在效應(yīng)菌（Insideeffectors），進(jìn)一步闡明效應(yīng)菌功能和機(jī)制（圖1）。
圖1 挖掘關(guān)鍵、核心腸道微生物的新策略
前期研究中發(fā)現(xiàn)靈芝來(lái)源的小分子通過(guò)靶向調(diào)節(jié)腸道菌群的組成、結(jié)構(gòu)，重建健康腸道菌群，發(fā)揮減肥、降糖、降脂作用（J. Med. Chem.,2018）。通過(guò)培養(yǎng)組比較給藥前后小鼠腸道微生物組變化，獲得一株給藥后顯著增加的腸道狄氏副擬桿菌（Nat. Commun.2020）。
口服狄氏副擬桿菌顯示良好的減肥、降糖、降脂作用。作用機(jī)制研究表明：該菌將初級(jí)膽酸轉(zhuǎn)化為熊去氧膽酸、石膽酸等次級(jí)膽酸，激活次級(jí)膽酸介導(dǎo)的腸肝軸途徑，發(fā)揮降脂作用；通過(guò)合成琥珀酸促進(jìn)腸道糖新生途徑，激活腸腦軸通路，發(fā)揮減肥和降糖作用（Cell Rep.2019，圖2）。
圖2 小鼠腸道微生物庫(kù)及狄氏副擬桿菌降脂、降糖機(jī)制
團(tuán)隊(duì)利用fa/fa大鼠作為脂肪肝動(dòng)物模型，研究了口服難吸收靈芝雜萜抗非酒精性脂肪肝作用。靈芝雜萜抑制肝臟脂肪從頭合成、促進(jìn)脂肪酸氧化和低密度脂蛋白運(yùn)輸，抗脂肪肝作用明顯。16S測(cè)序表明化合物顯著富集了具有產(chǎn)葉酸能力的擬桿菌（Bacteroides.spp）和產(chǎn)丁酸的Kineothrix alysoides；KEGG分析顯示葉酸（維生素B9）合成及其調(diào)控的一碳代謝通路顯著增強(qiáng)。
通過(guò)對(duì)B. thetaiotaomicron,B. acidifaciens, B. dorei, and B. uniformi基因組分析發(fā)現(xiàn)這四種顯著富集的擬桿菌含有完整的葉酸合成途徑，但缺失葉酸合成前體pABA的aroD基因。體外添加pABA證實(shí)它們可以高效合成葉酸。
腸道菌群來(lái)源葉酸已經(jīng)被證實(shí)是低碳飲食改善脂肪肝的重要機(jī)制（Cell metab.,2018, 559），但參與葉酸-肝臟通路調(diào)節(jié)的腸道微生物還缺乏研究。
選取化合物干預(yù)后增加最顯著的解木糖擬桿菌（B.xylanisolvens）深入研究，口服解木糖擬桿菌BX顯著增加肝臟、血液中葉酸含量，提高葉酸調(diào)控的一碳代謝，顯示良好的降脂、降糖、抗脂肪肝作用。敲除葉酸生物合成途徑folP基因，獲得葉酸合成缺陷株BXΔfolP。體內(nèi)小鼠實(shí)驗(yàn)顯示BXΔfolP無(wú)抗脂肪肝作用（圖3）。
該研究首次證明了腸道擬桿菌-葉酸-肝臟途徑在治療脂肪肝等代謝疾病方面的巨大潛力。研究組利用人體腸道來(lái)源的解木糖擬桿菌研制了酸奶產(chǎn)品（圖3）。
圖3 解木糖擬桿菌降低脂肪肝作用與腸道葉酸調(diào)控的作用機(jī)制
以上研究成果以“Activationof a specific gut Bacteroides-folate-liver axis benefits for the alleviation ofnonalcoholic fatty liver disease”為題在線發(fā)表在國(guó)際著名學(xué)術(shù)刊物Cell Reports上。
微生物所劉宏偉研究員課題組喬姍姍、寶麗副研究員、汪鍇博士為該論文的共同第一作者，劉宏偉研究員、劉雙江研究員為論文共同通訊作者。該工作得到了陳義華研究員團(tuán)隊(duì)、微生物資源與大數(shù)據(jù)中心的支持和幫助。
劉宏偉研究員、劉雙江研究員團(tuán)隊(duì)在微生物組研究方面取得了系列研究成果，發(fā)表研究論文4篇，包含ESI高被引論文一篇；申請(qǐng)中國(guó)發(fā)明專(zhuān)利兩項(xiàng)，充分體現(xiàn)了中科院微生物研究所學(xué)科綜合優(yōu)勢(shì)。
感謝中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略生物資源服務(wù)網(wǎng)絡(luò)計(jì)劃評(píng)價(jià)轉(zhuǎn)化平臺(tái)項(xiàng)目（ZSTH-016）、中國(guó)科學(xué)院重點(diǎn)部署項(xiàng)目 “人體與環(huán)境健康的微生物組共性技術(shù)研究”(KFZD-SW-219)、中國(guó)科學(xué)院B類(lèi)先導(dǎo)項(xiàng)目“腸道微生物分析技術(shù)與標(biāo)準(zhǔn)化系統(tǒng)研究”(XDB38020300)、國(guó)家自然科學(xué)基金(81773614)和中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)項(xiàng)目 (2014074)等的資助。
論文鏈接：
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108005
發(fā)表研究論文：
Shanshan Qiao, Li Bao, Kai Wang, Shanshan Sun, Mingfang Liao,Chang Liu, Nan Zhou, Ke Ma, Yuwei Zhang, Yihua Chen, Shuang-Jiang Liu*,HongweiLiu.* Activation of a specificgut Bacteroides-folate-liver axis benefits for the alleviation of nonalcoholichepatic steatosis. Cell Reports, 2020, accepted.ChangLiu, Nan Zhou, Mengxuan Du, Yutong Sun, Kai Wang, Yujing Wang, Danhua Li,Haiying Yu, Yuqin Song, Bingbing Bai, Yuhua Xin, Linhuan Wu, Chengying Jiang,Jie Feng, Hua Xiang, Yuguang Zhou, Juncai Ma, Jun Wang,Hongwei Liu,*Shuangjiang Liu.* Mouse gut microbial biobank (mGMB) revealsdiverse novel culture bacteria.Nature Communication, 2020,doi.org/10.1038/s41467-019-13836-5.Kai Wang, Mingfang Liao, Nan Zhou, Li Bao, Ke Ma,Zhongyong Zheng, Yujing Wang, Chang Liu, Wenzhao Wang, Jun Wang, Shuangjiang Liu*, Hongwei Liu*. Parabacteroides distasonis alleviatesobesity and metabolic dysfunctions via production of succinate and secondarybile acids. Cell Reports, 2019, 26, 222-235（ESI高被引論文）.KaiWang#, Li Bao#, Nan Zhou, Jinjin Zhang, Mingfang Liao, Zhongyong Zheng, YutingZhang, Chang Liu, Jun Wang, Lifeng Wang, Wenzhao Wang,Shuangjiang Liu, HongweiLiu*. Structural modification of natural productganomycin I leading to discovery of a a-glucosidase and HMG-CoA reductase dualinhibitor improving obesity and metabolit dysfunction in vivo.Journalof Medicinal Chemistry, 2018, 61, 3609-3625.
